胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，临床少见，异质性极高，侵袭性较强且预后差，因为其特殊的手术切除位置和对系统治疗的有限反应，所以治疗胆管癌历来一直非常具有挑战性。
胆管癌包括肝内胆管癌(IHCC)，肝外胆管癌(EHCC)和胆囊癌(GBC)，与胆管癌发展相关的危险因素包括肝吸虫(鼠肝和华支睾吸虫)、乙型和丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精中毒、胆石症、原发性硬化性胆管炎和胆总管囊肿。虽然胆管癌很罕见，但最近的研究表明，在美国，IHCC的发病率正在上升，全球范围内IHCC的死亡率也在上升。
全球死亡率
化疗治疗
ABC02试验（NCT）
到目前为止，根治性手术切除依然是治疗胆管癌最有效的方法。然而，由于具有挑战性的手术切除位置和患者大多数被诊断时已是晚期的原因，因此只有大约35%的胆管癌患者可以进行手术切除。对于晚期胆管癌患者，ABC02试验（NCT）确立了顺铂（Cisplatin）联合吉西他滨（Gemcitabine）作为一线标准治疗方案。该试验将名患者随机分为吉西他滨（单药组）或顺铂联合吉西他滨（联合组），试验结果显示，联合组比单药组总生存期（OS）延长3.6个月[分别为11.7个月（联合组）和8.1个月（单药组）]。
ABC06Ⅲ期（NCT）
ABC06Ⅲ期试验将名经顺铂联合吉西他滨一线治疗进展的晚期胆管癌患者随机分为亚叶酸（Leucovorin）组、氟尿嘧啶（Fluorouracil）组和奥沙利铂（Folfox）组和最佳支持治疗组。试验结果显示，接受奥沙利铂治疗的患者OS仅延长了0.9个月，这突出了对胆管癌患者更有效的系统性治疗的需求。
化疗治疗的疗效并不明显，因此需要探索其他有效的系统性治疗方法。近年来分子图谱分析显示，大约45％的IHCC患者中含有大量可靶向的基因变异，这些可靶向的基因变异为这些患者提供了靶向治疗的机会。但是，EHCC和GBC中含有可靶向的基因变异是很罕见的。接下来我们主要介绍在IHCC中发现的可用药基因变异。
靶向治疗
FGFR抑制剂
大约15%的IHCC患者携带FGFR2基因重排。临床发展中的几种可逆FGFR抑制剂，如CH(Debio-,FF)、厄达替尼（Balversa）、Infiglatinib和Derazantinib，对FGFR2基因重排的IHCC患者表现出令人印象深刻的活性。年4月17日，基于FIGHT-试验（NCT）的结果，一种可逆的三磷酸腺苷(ATP)竞争性FGFR激酶抑制剂培米替尼（Pemazyre）成为美国食品药品管理局（FDA）批准的首个胆管癌靶向治疗药物。在该试验中，名（曾经接受过化疗治疗）携带FGFR2基因重排的胆管癌患者接受了每日一次的13.5mg培米替尼口服治疗（21天为一个周期；2周之后休息1周）。该试验显示，FGFR2基因重排的IHCC患者的客观缓解率（ORR）为36％，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。一种不可逆的FGFR抑制剂Futibatinib在FGFR2基因重排的IHCC患者中也表现出了令人印象深刻的活性。在单臂FOENIX-CCA2Ⅰ/Ⅱ期（NCT）试验的结果中，使用该药物患者的ORR为34%，中位PFS为7.2个月。研究人员报告了几个病例，其中Futibatinib克服了对可逆性FGFR抑制剂获得性耐药性，如，Goyal等人描述了一例罕见的患有FGFR2基因重排的IHCC患者，他对FGFR抑制剂Infiglatinib有12.6个月的反应，然后在对Infiglatinib产生获得性耐药后，对Futibatinib产生应答15.8个月，由于连续的FGFR抑制剂疗法有可能提供更有效的治疗疗效，如上述案例中延长的28.4个月的治疗疗效，因此这一发现引起了研究者极大的积极性。FGFR抑制剂总体耐受性良好，但确实会引起一些明显的毒性。高磷酸盐血症是由FGFR1介导的肾磷酸盐运转中的抑制作用所引起的，非常常见，可以通过低磷酸盐饮食，盐酸司维拉姆（Renagel）等磷酸盐粘合剂和剂量调整来治疗。患者可能会出现灰指甲，角膜擦伤，中央浆液性视网膜病，皮肤和眼睛干燥等不良毒性反应，皮肤毒性是这些药物引起的其他主要不良反应之一。
IDH1抑制剂
艾伏尼布（Tibsovo）是经FDA批准用于治疗IDH1突变的急性骨髓性白血病的口服IDH1抑制剂。在IHCC患者中约20％存在IDH1致病突变。在ClarIDHyⅢ期（NCT）试验中，将名IDH1突变且经过一线或二线治疗的胆管癌患者（91％IHCC）随机分配为艾伏尼布组或安慰剂组。与艾伏尼布在胆管癌患者中的Ⅰ期试验结果相似，ClarIDHy试验的结果表明艾伏尼布似乎具有细胞生长抑制作用，因为艾伏尼布组与安慰剂组的ORR相似。艾伏尼布组显示出治疗疗效得到了适度的改善，艾伏尼布组的中位PFS为2.7个月，而安慰剂组为1.4个月。在该试验中，艾伏尼布组的OS为10.3个月，安慰剂组的OS为7.5个月。ClarIDHy试验允许从接受安慰剂的患者转换为接受艾伏尼布。进行了一项称为等级结构保留失效时间模型（RPSFT）的预先指定的统计分析，以统计方式解释交叉现象。RPSFT统计分析表明，与接受安慰剂的患者相比，接受艾伏尼布患者的OS得到了获益（中位OS，10.3vs5.1个月；P0.）。值得注意的是，艾伏尼布组与安慰剂组相比，因毒性反应而停止治疗的患者数量差异不大，在艾伏尼布治疗组中，很少有患者减少剂量（3％）。
BRAF抑制剂
BRAFVE突变相对罕见，约占IHCC患者中的3％。由于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂对某些BRAF突变的恶性肿瘤有效，如非小细胞肺癌和黑色素瘤，因此一个重要的问题是靶向BRAF治疗对IHCC患者是否有效。单臂多中心ROARⅡ期试验（NCT）的研究者试图通过评估BRAF抑制剂达拉非尼(Dabrafenib)联合MEK抑制剂曲美替尼(Mekinist)来回答这个问题。ROAR试验结果表明，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFVE突变型胆管癌患者的ORR为47%，中位PFS为9.2个月，中位OS为11.7个月。
其他分子靶点
其他一些靶向分子异常在IHCC中发生率较低。PD-1免疫治疗是微卫星高度不稳定性的胆管癌患者的有效选择，但不幸的是，错配修复缺陷在胆管癌中很少见，约1%的患者中发现。基因融合如ALK、ROS1，NTRK在IHCC中出现的频率也很低，但当患者携带这些基因变异时，靶向治疗是有效的。而HER2扩增和突变也有可能发生，研究表明，HER2扩增在肝吸虫相关胆管癌患者中更为常见。
对于IHCC患者，可发生多种可靶向治疗的基因变异，分子谱分析有助于确定系统治疗方案。且这些可靶向治疗的基因变异的发生率在IHCC患者约为45%，突出了对IHCC患者进行下一代测序的重要性。现如今，只有少部分IHCC分子亚型可进行靶向治疗，因此，探索其他可用药的基因变异仍然是一个重要的目标。此外，在未来几年，必须更加重视为EHCC和GBC患者寻找更多的治疗选择。
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